Através da presente recomendação, o FórumDCNTs pretende mobilizar os parceiros e todas as pessoas físicas e entidades interessadas a contribuírem, até o dia 24/07, com a Consulta Pública CONITEC nº 23/2023 - Ponatinibe no tratamento de resgate de pessoas com leucemia mieloide crônica em que houve falha de inibidores de tirosinoquinase de segunda geração através do seguinte. link: Consultas Públicas.
A recomendação preliminar da CONITEC é desfavorável à incorporação de Ponatinibe no tratamento de resgate de pessoas com leucemia mieloide crônica (LMC) em que houve falha de inibidores de tirosinoquinase de 2ª geração. O FórumDCNTs discorda da recomendação preliminar da CONITEC e apresentará em continuação os motivos pelos quais o Ponatinibe deve ser incorporado ao SUS para o tratamento de pessoas com LMC em que houve falha de inibidores de tirosinoquinase de 2ª geração.
O número estimado de casos novos de leucemia para o Brasil, para cada ano do triênio de 2023 a 2025, é de 11.540 casos, o que corresponde a um risco estimado de 5,90 casos novos a cada 100 mil homens e 4,78 a cada 100 mil mulheres (1). A LMC corresponde a 15% de todas as leucemias em adultos (2).
De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da LMC do Adulto, o inibidor da tirosinoquinase (ITQ) mesilato de imatinibe é indicado como tratamento de 1ª linha na LMC, sendo o nilotinibe e o dasatinibe (outros ITQ) recomendados para 2ª linha. A 3ª linha é indicada em caso de falha terapêutica ou toxicidade insuperável ao tratamento de 2ª linha. O tratamento de 3ª linha da LMC é de prerrogativa e responsabilidade dos hospitais habilitados no SUS como Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) ou Centro de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (CACON). A escolha da 3ª linha terapêutica da LMC deve levar em consideração o ITQ de 2ª linha utilizado e o perfil de resistência observado ou considerar o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico, preferencialmente de medula óssea. Nos casos inelegíveis para TCTH, segundo o PCDT, as pessoas devem ser tratadas paliativamente, para controle de sintomas e sinais, inclusive das manifestações hematológicas (2).
O ITQ de 3ª geração ponatinibe, o único inibidor da tirosina quinase de 3ª geração com atividade contra todas as mutações BCR-ABL1 conhecidas, se constitui como uma opção de tratamento nos casos de falha dos ITQs de 2² geração, tendo sido aprovado em dezembro de 2012 pelo FDA (3).
É importante relatar que, segundo a literatura, apenas 21% a 35% das pessoas com LMC que têm doença resistente a um ITQ de segunda geração tem uma resposta citogenética completa quando tratados com um diferente ITQ de segunda geração, tendo um estudo relatado a sobrevida global a 30 meses de somente 47% (4).
Os estudos PACE e OPTIC (5, 6), que avaliaram a eficácia e a segurança do tratamento com ponatinibe, mostraram altas taxas de resposta e resultados robustos de sobrevida em pessoas cuja resposta terapêutica falhou após o tratamento com ITQs de 2ª geração. A dosagem baseada em resposta no OPTIC levou a uma maior segurança e resultados de eficácia semelhantes em comparação com o PACE. Esses resultados são consistentes com estudos anteriores que mostram que pessoas com resistência após tratamento de 2ª linha com ITQs de 2ª geração têm aproximadamente duas vezes mais chances de atingir resposta citogenética completa quando tratados com ponatinibe em vez de outro ITQ de 2ª geração e que o ponatinibe é o ITQ ideal nesta população (5, 7-8). Dados do mundo real também confirmam a alta eficácia do ponatinibe em pessoas com LMC (9-11).
É importante mencionar que é possível mitigar a ocorrência dos eventos cardiovasculares (CV) graves, cujo risco é aumentado e dependente da dose no tratamento com ponatinibe. A maioria das pessoas tratadas com ponatinibe tendiam a ter fatores de risco CV adicionais (6). Um Consenso Alemão de 2020, que reuniu hematologistas e cardiologistas, propôs estratégias de gerenciamento CV para candidatos ao tratamento com ponatinibe. Em conjunto com a redução preventiva da dose de ponatinibe, o gerenciamento sistemático dos fatores de risco, especialmente em pessoas de alto e muito alto risco, é fundamental para a redução do risco CV. As mudanças no estilo de vida (ajustes na alimentação, redução de peso, atividade física, etc), o monitoramento de perto, com especial atenção a pessoas com hipertensão, hiperlipidemia e diabetes/pré-diabetes e a informação às pessoas antes do início do tratamento sobre possíveis sintomas CV são também cruciais (12).
Pelo exposto, o FórumDCNTs acredita que o ponatinibe deve estar disponível no SUS para as pessoas com LMC especialmente naquelas que apresentam falha dos ITQs de 2ª geração e naquelas com mutações BCR-ABL1. Os potenciais eventos adversos podem ser minimizados, e não nos parece ético ter no PCDT o TCTH e tratamento paliativo como únicas opções quando ocorre falha terapêutica ou toxicidade insuperável ao tratamento de 2ª linha, estando o ponatinibe aprovado pela ANVISA, FDA e EMA.
O FórumDCNTs convida todas as pessoas físicas e entidades interessadas a participarem nesta Consulta Pública, através dos links abaixo.
Para participar, é necessário acessar o link https://www.gov.br/conitec/pt-br/assuntos/participacao-social/consultas-publicas e fazer o login ou cadastro no site GOV.BR, seguindo as orientações.
Para contribuir com as suas opiniões e experiências sobre Ponatinibe no tratamento de resgate de pessoas com leucemia mieloide crônica em que houve falha de inibidores de tirosinoquinase de segunda geração, é necessário acessar o formulário de experiência e opinião: https://www.gov.br/participamaisbrasil/consulta-publica-conitec-sectics-n-23-2023-opiniao-ponatinibe.
Para apresentar uma contribuição técnica (evidências científicas e/ou clínicas, impacto econômico, outras contribuições), é necessário acessar o formulário técnico-científico: https://www.gov.br/participamaisbrasil/consulta-publica-conitec-sectics-n-23-2023-tecnico-cientifico-ponatinibe.
Referências
1. Instituto Nacional de Câncer (Brasil). Estimativa 2023: incidência de câncer no Brasil / Instituto Nacional de Câncer. – Rio de Janeiro: INCA, 2022. Disponível em: https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files//media/document//estimativa-2023.pdf.
2. Ministério da Saúde (Brasil). Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Leucemia Mieloide Crônica do Adulto. Março de 2021. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt/arquivos/2022/portal-portaria-conjunta-pcdt-lmc-adulto__.pdf.
3. Gerson, Stanton L. Pharmacology and Molecular Mechanisms of Antineoplastic Agents for Hematologic Malignancies. Hematology (Seventh Edition), 2018. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/ponatinib.
4. Cortes J, Apperley J, Lomaia E, Moiraghi B, Undurraga Sutton M, Pavlovsky C, Chuah C, Sacha T, Lipton JH, Schiffer CA, McCloskey J, Hochhaus A, Rousselot P, Rosti G, de Lavallade H, Turkina A, Rojas C, Arthur CK, Maness L, Talpaz M, Mauro M, Hall T, Lu V, Srivastava S, Deininger M. Ponatinib dose-ranging study in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a randomized, open-label phase 2 clinical trial. Blood. 2021 Nov 25;138(21):2042-2050. doi: 10.1182/blood.2021012082. PMID: 34407543; PMCID: PMC9728404.
5. Kantarjian HM, Jabbour E, Deininger M, Abruzzese E, Apperley J, Cortes J, Chuah C, DeAngelo DJ, DiPersio J, Hochhaus A, Lipton J, Nicolini FE, Pinilla-Ibarz J, Rea D, Rosti G, Rousselot P, Shah NP, Talpaz M, Srivastava S, Ren X, Mauro M. Ponatinib after failure of second-generation tyrosine kinase inhibitor in resistant chronic-phase chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2022 Nov;97(11):1419-1426. doi: 10.1002/ajh.26686. Epub 2022 Aug 30. Erratum in: Am J Hematol. 2023 Jun;98(6):991. PMID: 36054756; PMCID: PMC9804741.
6. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, le Coutre PD, Paquette R, Chuah C, Nicolini FE, Apperley JF, Khoury HJ, Talpaz M, DeAngelo DJ, Abruzzese E, Rea D, Baccarani M, Müller MC, Gambacorti-Passerini C, Lustgarten S, Rivera VM, Haluska FG, Guilhot F, Deininger MW, Hochhaus A, Hughes TP, Shah NP, Kantarjian HM. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood. 2018 Jul 26;132(4):393-404. doi: 10.1182/blood-2016-09-739086. Epub 2018 Mar 22. PMID: 29567798; PMCID: PMC6071555.
7. Lipton JH, Bryden P, Sidhu MK, et al. Comparative efficacy of tyrosine kinase inhibitor treatments in the third‐line setting, for chronic‐phase chronic myelogenous leukemia after failure of second‐generation tyrosine kinase inhibitors. Leuk Res. 2015;39(1):58‐64.
8. Sasaki K, Jabbour E, Issa GC, et al. Outcomes of patients with chronic myeloid leukemia treated with third‐line tyrosine kinase inhibitors [abstract]. Blood. 2020;136(Supplement 1):25‐26.
9. Luciano L, Specchia G, Martino B, Accurso V, Santoro M, Malato A, et al. A Real Life Evaluation of Efficacy and Safety of Ponatinib Therapy in CML Patients. (ASH 2017, abstract 2905] Blood. 2017;130(suppl 1):2905.
10. Heiblig M, Rea D, Chrétien ML, Charbonnier A, Rousselot P, Coiteux V, et al. Ponatinib evaluation and safety in real-life chronic myelogenous leukemia patients failing more than two tyrosine kinase inhibitors: the PEARL observational study. Exp Hematol. 2018 Nov;67:41–8.
11. Mauro MJ, McGarry LJ, Yang M, Lustgarten S, Huang H. Real-World Ponatinib Prescribing Patterns and Outcomes in US Patients [ASH 2015, abstract 1591] Blood. 2017;126((23)):1591.
12. Saussele S, Haverkamp W, Lang F, Koschmieder S, Kiani A, Jentsch-Ullrich K, Stegelmann F, Pfeifer H, La Rosée P, Goekbuget N, Rieger C, Waller CF, Franke GN, le Coutre P, Kirchmair R, Junghanss C. Ponatinib in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Leukemia: Recommendations of a German Expert Consensus Panel with Focus on Cardiovascular Management. Acta Haematol. 2020;143(3):217-231. doi: 10.1159/000501927. Epub 2019 Oct 7. PMID: 31590170; PMCID: PMC7384349.
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